Innhold i artikkelen
Diagnostikk av leddsmerter
Leddgikt kan være en vanskelig sykdom å påvise. Sykdommen kan gi svært forskjellige symptomer hos ulike personer. Ofte kan blodprøver og røntgenbilder være normale i flere måneder etter at leddsmertene opptrer. I tillegg er det mange andre sykdommer som kan ligne på leddgikt, blant annet artrose, skader, andre revmatiske sykdommer, infeksjoner og dårlig blodsirkulasjon. En grundig undersøkelse og samtale på legekontoret er derfor nødvendig i tillegg til blodprøver og røntgenbilder.
Sykehistorie og kliniske funn
Leddgikt kan debutere på ulike måter:
- Akutt debut skjer hos 10-15 prosent med utbrudd av symptomer fra flere ledd og med allmennsymptomer
- Subakutt debut forekommer hos 15-20 prosent hvor symptomene utvikles i løpet av noen dager eller uker
- Langsom utvikling er den vanligste måten leddgikt presenterer seg på, hos 50-75 prosent. Flere måneder med vage og uklare symptomer som nedsatt appetitt, depresjon, slapphet, vekttap, lavgradig feber. Vage leddsmerter og morgenstivhet - starter gjerne i ett ledd og sprer seg etter hvert til flere ledd
Sykehistorien er avgjørende for å komme på sporet av diagnosen. Følgende faktorer tillegges stor vekt:
- Smerter og tegn til betennelse i små ledd i hender og føtter.
- Morgenstivhet som varer mer enn en time.
- Allmennsymptomer som slitenhet, tretthet, feber, vekttap
Ved undersøkelsen påvises hovne og betente fingerledd - først og fremst de innerste leddene som er grunnleddene eller MCP-leddene (meta-carpo-phalangealleddene), og leddene utenfor, PIP-leddene (proksimale-inter-phalangealleddene). Det foreligger som regel hevelse, ømhet, lokal temperaturøkning, bevegelsessmerter og nedsatte. Med tiden kan det oppstå deformiteter i leddene. Forandringene opptrer gjerne symmetrisk på begge hender.
Blodprøver
Senkningsreaksjon og CRP
Forhøyet senkningsreaksjon (SR) kan oppstå ved alle betennelsestilstander, deriblant leddgikt. Denne blodprøven brukes ikke til å påvise leddgikt, men den kan være nyttig til å følge sykdomsaktiviteten. CRP er en tilsvarende blodprøve, som også gjenspeiler betennelse i kroppen.
Blodprosent
Et vanlig problem ved leddgikt er lavt antal røde blodceller, noe som gir blodmangel (anemi). Det er derfor viktig å følge med blodprosenten (hemoglobin). Man måler også mengden blodplater (trombocytter), ettersom disse ofte er forhøyet ved leddgikt.
Revmatoid faktor
Hos cirka 80 prosent av leddgiktpasientene danner kroppen et stoff som kalles revmatoid faktor. Imidlertid kan man ha revmatoid faktor uten å ha leddgikt. Denne blodprøven i seg selv er derfor ikke nok til å påvise leddgikt, men dersom man har typiske leddsmerter og i tillegg revmatoid faktor, øker det sannsynligheten for at det er leddgikt. I motsatt fall, dersom revmatoid faktor ikke er tilstede, er det mindre sannsynlig at det er leddgikt som forårsaker smertene.
Anti-CCP-antistoff
Dette er en revmatologisk prøve som påviser autoantistoffer mot stoffet CCP (cyklisk citrullinert peptid). Forskning har vist at anti-CCP-antistoffer er mer spesifikke (prøven slår ikke ut hos dem som ikke har leddgikt) enn revmatoid faktor, den fanger opp tidligere tilfeller og den kan bedre forutse aggressiv sykdom.
Andre blodprøver
Det finnes mange andre blodprøver som kan være aktuelle å ta. Dette gjelder blant annet prøver for å følge med funksjonen til lever og nyrer, og flere prøver for å vurdere aktiviteten i immunforsvaret.
Bildediagnostikk
Røntgenbilder er ikke særlig nyttige til å påvise nyoppstått leddgikt. Årsaken til dette er at røntgenbilder kun viser forandringer i skjelettet, og dette forekommer først etter lengre tids sykdom. Det er viktig å påvise sykdommen før det er kommet skjelettforandringer, for å komme igang med tidlig behandling. Ved langtkommen leddgikt er røntgenbilder til hjelp for å vurdere nytten av og planlegge kirurgi.
Ultralyd og MR kan påvise forandringer i mykdelene i leddene allerede etter få uker. Ultralyd er vist å være langt mer sensitiv til å påvise benskader ved leddgikt enn røntgen i den tidlige fasen.
Dette dokumentet er basert på det profesjonelle dokumentet Revmatoid artritt . Referanselisten for dette dokumentet vises nedenfor
- Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. Epub 2016 May 3. PMID: 27156434. PubMed
- Wasserman A. Rheumatoid Arthritis: Common Questions About Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2018 Apr 1;97(7):455-462. PMID: 29671563. PubMed
- Balsa A, Cabezón A, Orozco G, et al. Influence of HLA DRB1 alleles in the susceptibility of rheumatoid arthritis and the regulation of antibodies against citrullinated proteins and rheumatoid factor. Arthritis Res Ther 2010; 12: 62. PubMed
- McClure A, Lunt M, Eyre S, et al. Investigating the viability of genetic screening/testing for RA susceptibility using combinations of five confirmed risk loci. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1369-74. PubMed
- Schett G, Firestein GS. Mr Outside and Mr Inside: classic and alternative views on the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 787-9. PubMed
- McInnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2007; 7: 429-42. PubMed
- Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med 2009; 361: 888-98. PubMed
- McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2010; 365: 2205-19. PubMed
- Costenbader KH, Feskanich D, Mandl LA, Karlson EW. Smoking intensity, duration, and cessation, and the risk of rheumatoid arthritis in women. Am J Med 2006; 119: 503 e1-9.
- Bang SY, Lee KH, Cho SK, et al. Smoking increases rheumatoid arthritis susceptibility in individuals carrying the HLA-DRB1 shared epitope, regardless of rheumatoid factor or anti-cyclic citrullinated peptide antibody status. Arthritis Rheum 2010; 62: 369-77. PubMed
- Mikuls TR, Payne JB, Reinhardt RA, et al. Antibody responses to Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) in subjects with rheumatoid arthritis and periodontitis. Int Immunopharmacol 2009; 9: 38-42. PubMed
- Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 2741-9. PubMed
- Aletaha D, Neogi T, Silman AJ. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria. An American College of Rehumatology/Europena League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 2010; 62: 2569-81. PubMed
- Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y et al. Meta-analysis: Diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2007; 146: 797-808. PubMed
- Payet J, Goulvestre C, Biale L, et al. Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies in Rheumatoid and Nonrheumatoid Rheumatic Disorders: Experience with 1162 Patients. J Rheumatol. 2014 Oct 1. pii: jrheum.131375. PMID: 25274898. PubMed
- Ford JA, Marshall AA, Liu X, et al. Impact of Cyclic Citrullinated Peptide Antibody Level on Progression to Rheumatoid Arthritis in Clinically Tested Cyclic Citrullinated Peptide Antibody–Positive Patients Without Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019; 71: 1583-92. pmid:30570827 PubMed
- Nielsen SF, Bojesen SE, Schnohr P, Nordestgaard BG. Elevated rheumatoid factor and long term risk of rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. BMJ 2012; 345: e5244. doi:10.1136/bmj.e5244 DOI
- Ravelli A, Felici E, Magni-Manzoni S, et al. Patients with antinuclear antibody-positive juvenile idiopathic arthritis constitute a homogeneous subgroup irrespective of the course of joint disease. Arthritis Rheum 2005; 52: 826-32. PubMed
- Emanuel G, Charlton J, Ashworth M, et al. Cardiovascular risk assessment and treatment in chronic inflammatory disorders in primary care . Heart 2016; 102: 1957-62. pmid:27534979 PubMed
- Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR Recommendations for the Management of Rheumatoid Arthritis With Synthetic and Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: 2019 Update. Ann Rheum Dis 2020. pmid:31969328 PubMed
- Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73:516-28. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204577 DOI
- Singh JA, Saag KG, Bridges Jr. SL, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2015; doi: 10.1002/art.39480 DOI
- Scott DL, Ibrahim F, Farewell V, et al. Tumour necrosis factor inhibitors versus combination intensive therapy with conventional disease modifying anti-rheumatic drugs in established rheumatoid arthritis: TACIT non-inferiority randomised controlled trial. BMJ 2015; 350: h1046. doi:10.1136/bmj.h1046 DOI
- Iannone F, Lopalco G, Cantarini L, et al. Efficacy and safety of combination therapy for preventing bone damage in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2016 Jan;35(1):19-23. Epub 2015 Nov 19. pmid: 26581205 PubMed
- Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, et al. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis: abridged Cochrane systematic review and network meta-analysis. BMJ 2016; 353: i1777. doi:10.1136/bmj.i1777 DOI
- George MD, Baker JF, Winthrop K, et al. Risk for Serious Infection With Low-Dose Glucocorticoids in Patients With Rheumatoid Arthritis : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020. PMID: 32956604 PubMed
- Hollan I, Mikkelsen K, Førre Ø. Revmatoid artritt - en risikofaktor for iskemisk hjertesykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 3259-62. PubMed
- Durcan L, Wilson F, Cunnane G. The Effect of Exercise on Sleep and Fatigue in Rheumatoid Arthritis: A Randomized Controlled Study. J Rheumatol. 2014 Aug 15. pii: jrheum.131282
- Rongen-van Dartel SA, Repping-Wuts H, Flendrie M, et al. Effect of Aerobic Exercise Training on Fatigue in Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 1054-62. doi:10.1002/acr.22561 DOI
- Proudman SM, James MJ, Spargo LD, et al. Fish oil in recent onset rheumatoid arthritis: a randomised, double-blind controlled trial within algorithm-based drug use. Ann Rheum Dis. 2013 Sep 30. PMID: 24081439 PubMed
- Tedeschi SK, Bathon JM, Giles JT, et al. Relationship Between Fish Consumption and Disease Activity in Rheumatoid Arthritis. Arhtritis Care Res (Hoboken) 2018; 70: 327-32. pmid:28635117 PubMed
- Westhoff G, Rau R, Zink A. Rheumatoid arthritis patients who smoke have a higher need for DMARDs and feel worse, but they do not have more joint damage than non-smokers of the same serological group. Rheumatology 2008; 47: 849-54. Rheumatology
- Mattey DL, Brownfield A, Dawes PT. Relationship between pack-year history of smoking and response to tumor necrosis factor antagonists in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009; 36: 1180-7. PubMed
- Gonzalez A, Maradit Kremers H, Crowson CS, et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients?. Ann Rheum Dis 2008; 67: 64-9. PubMed
- Deighton C, O'Mahony R, Tosh J, et al.; Guideline Development Group. Management of rheumatoid arthritis: summary of NICE guidance. BMJ 2009; 338: b702. BMJ (DOI)
- Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, et al. Systematic review: Comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008; 148: 124-34. Annals of Internal Medicine
- O'Dell JR, Mikulus TR, Taylor TH, et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013. doi:10.1056/NEJMoa1303006 DOI
- Lopez-Olivo MA, Siddhanamatha HR, Shea B, Tugwell P, Wells GA, Suarez-Almazor ME. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD000957. DOI: 10.1002/14651858.CD000957.pub2 DOI
- Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; 372: 375-82. PubMed
- Tilstra JS, Lienesch DW. Rheumatoid Nodules. Dermatol Clin. 2015;33(3):361-71 PubMed
- Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD000951. DOI: 10.1002/14651858.CD000951.pub2 DOI
- Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 495-507. New England Journal of Medicine
- van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 508-19. New England Journal of Medicine
- Burmester GR, Blanco R, Charles-Schumann C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate respons to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 451-60. PubMed
- Lee EB, Fleischmann R, GHalls S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014 Jun 19; 370:2377. PMID: 24941177 PubMed
- Xie F, Yun H, Bernatsky S, Curtis JR. Risk of gastrointestinal perforation among rheumatoid arthritis patients receiving tofacitinib, tocilizumab, or other biologic treatments. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 2612. pmid:27213279 PubMed
- Statens legemiddelver. Nyheter. Økt risiko for blodpropp i lungene og død ved behandling med høyere dose tofacitinib (Xeljanz). Publisert: 26.03.2019. legemiddelverket.no
- Felleskatalogen. Xeljanz. Siden besøkt 01.04.2019. www.felleskatalogen.no
- Perrot S, Javier RM, Marty M, Le Jeunne C, Laroche F; CEDR (Cercle d'Etude de la Douleur en Rhumatologie France), French Rheumatological Society, Pain Study Section. Is there any evidence to support the use of anti-depressants in painful rheumatological conditions? Systematic review of pharmacological and clinical studies. Rheumatology 2008; 47: 1117-23. Rheumatology
- Leumbruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1136-45. PubMed
- Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S, et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61704-9. DOI
- Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017. pmid:28298374 PubMed
- Berset IP, Klemp M, Jahnsen, et al. Nasjonale faglige retningslinjer for bruk av TNF-α hemmere og andre biologiske betennelsesdempende legemidler innen revmatologi, gastroenterologi og dermatologi. Helsedirektoratet. Revidert utgave februar 2010
- Michaud TLRho YHShamliyan TKuntz KMChoi HK. The comparative safety of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis update of 44 trials. Am J Med. 2014 Dec;127(12):1208-32 . doi:10.1016/j.amjmed.2014.06.012 DOI
- Lethaby A, Lopez-Olivo MA, Maxwell LJ, Burls A, Tugwell P, Wells GA. Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD004525. DOI: 10.1002/14651858.CD004525.pub2. DOI
- Paul Emery, Mohammed Hammoudeh, Oliver FitzGerald, et al. Sustained Remission with Etanercept Tapering in Early Rheumatoid Arthritis. NJEM 2014; 371: 1781-92. doi:10.1056/NEJMoa1316133 DOI
- Weinblatt ME, Westhovens R, Mendelsohn AM, et al. Radiographic benefit and maintenance of clinical benefit with intravenous golimumab therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: results up to 1 year of the phase 3, randomised, multicentre, double blind, placebo controlled GO-FURTHER trial. Ann Rheum Dis 2013 Sep 3
- Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritits on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate og methotrexate alone, the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet 2013. doi:10.1016/S0140-6736(13)61751-1 DOI
- Bijlsma JWJ, Welsing PMJ, Woodworth TG, et al. Early rheumatoid arthritis treated with tocilizumab, methotrexate, or their combination (U-Act-Early): A multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, strategy trial. Lancet 2016 doi: 10.1016/S0140-6736(16)30363-4 DOI
- Emery P, Deodhar A, Rigby WF, et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: A randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (study evaluating rituximab's efficacy in mtx inadequate responders (serene)). Ann Rheum Dis 2010; 69: 1629-35. PubMed
- Lopez-Olivo MA, Amezaga Urruela M, McGahan L, Pollono EN, Suarez-Almazor ME. Rituximab for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD007356. DOI: 10.1002/14651858.CD007356.pub2 DOI
- Kirwan JR, Bijlsma JWJ, Boers M, Shea B. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD006356. DOI: 10.1002/14651858.CD006356. DOI
- Best JH, Kong AM, Lenhart GM, et al. Association between glucocorticoid exposure and healthcare expenditures for potential glucocorticoid-related adverse events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2018. pmid:29335343 PubMed
- Brodin N, Eurenius E, Jensen I, et al. Coaching patients with early rheumatoid arthritis to healthy physical activity. Arthritis Rheum 2008; 59: 325-31. PubMed
- Baillet A, Payraud E, Niderprim VA, et al. A dynamic exercise programme to improve patients' disability in rheumatoid arthritis: a prospective randomized controlled trial. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 410-15. PubMed
- Jemtland Enger K, Bjørnstad K, Rødevand E, Skomsvoll JF. Effekt av trening på smerte ved revmatoid artritt. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 1508-10. PubMed
- Hurkmans E, van der Giesen FJ, Vliet Vlieland TPM, Schoones J, Van den Ende ECHM. Dynamic exercise programs (aerobic capacity and/or muscle strength training) in patients with rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD006853. PMID: 19821388 PubMed
- Goldbach-Mansky R, Wilson M, Fleischmann R, et al. Comparison of Tripetygium wilfordii Hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis. A randomized trial. Ann Intern Med 2009; 151: 229-40. Annals of Internal Medicine
- Cameron M, Gagnier JJ, Chrubasik S. Herbal therapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No.: CD002948. DOI: 10.1002/14651858.CD002948.pub2 DOI
- Park JK, Lee YJ, Shin K, et al. Impact of temporary methotrexate discontinuation for 2 weeks on immunogenicity of seasonal influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2018. pmid:29572291 PubMed
- Chung CP, Sokka T, Arbogast PG, Pincus T. Work disability in early rheumatoid arthritis: higher rates but better clinical status in Finland compared with the US. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1653-7. PubMed
- Turesson C, O'Fallon WM, Crowson CS, et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis 2003; 62:722-7. PubMed
- Huang S, Doyle TJ, Hammer MM, et al. Rheumatoid arthritis-related lung disease detected on clinical chest computed tomography imaging: Prevalence, risk factors, and impact on mortality. Semin Arthritis Rheum 2020; 50:1216. PMID: 33059295 PubMed
- Meune C, Touze E, Trinquart L, et al. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology 2009; 48: 1309-13. Rheumatology
- Roubille C, Richer V, Starnino T, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624 DOI
- Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason GH, et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2011; 70: 929-34. PubMed
- Mantel A, Holmqvist M, Andersson DC et al. Association Between Rheumatoid Arthritis and Risk of Ischemic and Nonischemic Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2017; 69(10): 1275-85. pmid:28279294 PubMed
- Atzeni F, Turiel M, Caporali R, et al. The effect of pharmacological therapy on the cardiovascular system of patients with systemic rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2010; 9: 835-9. PubMed