Årsaker til og sykdomsmekanismer ved leddgikt

Leddgikt, revmatoid artritt, er en autoimmun sykdom, men årsaken til den immunologiske prosessen er ukjent. Det er sannsynlig at genetiske, miljømessige og hormonelle forhold er av betydning for sykdomsutbrudd. Forskerne tror at i mange tilfeller er det en infeksjon som starter den autoimmune prosessen hos genetisk disponerte personer.

Leddgikt

Leddgikt er en kronisk betennelsessykdom i kroppens ledd som gir hevelse, smerte, stivhet og etterhvert tap av bevegelighet. Prosessen begynner i synovium, som er en hinne eller membran som danner innsiden av veggen i leddet og avgrenser leddhulen. En leddhule er fylt med synovialvæske, som virker som smøring for leddet. I tillegg til å beskytte leddet bidrar synovialvæsken med oksygen og næringsstoffer til brusk som omgir endene av knoklene. Brusk er hovedsakelig oppbygd av kollagen, som er det viktigste strukturproteinet i kroppen og danner et nettverk som gir leddene støtte og fleksibilitet.

Ved leddgikt vil en kontinuerlig betennelsesprosess i synovium gradvis nedbryte kollagen, og dermed ødelegge brusk. Resultatet blir en smalere leddspalte og eventuelt ødeleggelse av beinvev. Ved økende leddgiktsykdom vil ødeleggelsen av brusk fremskyndes når væske og betennelsesceller hoper seg opp i synovium og danner et fortykket synovialvev (pannus). Et pannus produserer enzymer som ødelegger omkringliggende brusk og tiltrekker flere betennelsesceller, slik at betennelsen (inflammasjonen) vedlikeholdes. Betennelsesprosessen ved leddgikt er ikke begrenset til bare brusk og knokler, men den kan også skade organer i andre deler av kroppen.

Betennelsesprosessen

En betennelsesprosess er en del av kroppens immunsystem og har som funksjon å bekjempe infeksjoner og helbrede sår og skader. Når en skade eller infeksjon oppstår, mobiliseres hvite blodceller for å fjerne fremmede proteiner som for eksempel virus. Blodcellene hoper seg opp og gjør at området blir betent. Normalt vil en betennelsesprosess være kontrollert og selvbegrensende, men ved kronisk leddgikt vil ulike svakheter, trolig arvelige (genetiske), opprettholde denne prosessen slik at betennelsen blir kronisk eller stadig tilbakevendende.

Autoimmunitet

To typer hvite blodceller har hovedansvaret for å bekjempe infeksjoner. Disse kalles lymfocytter og leukocytter. Lymfocyttene består av to undergrupper, T-celler og B-celler. Når et fremmed stoff kommer inn i kroppen, vil vanligvis T-hjelpeceller oppdage inntrengeren, som kalles et antigen. T-hjelpecellene vil deretter sette igang en serie med immunreaksjoner for å ødelegge inntrengeren. Normalt vil T-hjelpecellene bare starte en slik reaksjon mot stoffer som ikke hører hjemme i kroppen, og ikke mot kroppens eget vev. Ved leddgikt derimot, forekommer en prosess som kalles autoimmunitet. Dette betyr at T-cellene oppfatter kroppens kollagen som fremmede antigener og starter en serie reaksjoner for å bli kvitt den antatte trusselen. Den første reaksjonen er stimulering av B-lymfocyttene til å produsere antistoffer - molekyler laget for å angripe et spesielt antigen. Når slike antistoffer angriper kroppens eget vev, som ved leddgikt, kalles de autoantistoffer.

Leukocytter og cytokiner

Leukocyttene er den andre viktige celletypen som blir stimulert av de overaktive T-cellene ved leddgikt. Leukocyttene stimulerer produksjonen av to nøkkelfaktorer i betennelsesprosessen: leukotriener, som tiltrekker enda flere hvite blodceller til området, og prostaglandiner, som åpner blodkar og øker blodtilstrømningen. Leukocyttene produserer også små proteiner som kalles cytokiner. Mange forskere tror at cytokiner spiller en svært viktig rolle i prosessen som ødelegger ledd, og kanskje også er ansvarlig for betennelsesreaksjonen som oppstår i andre kroppsdeler enn ledd. Små mengder cytokiner er helt nødvendige for tilheling av skadet vev. Ved overproduksjon kan de derimot forårsake alvorlige skader, slik som feber, sjokk, og skade på organer som for eksempel leveren. Det finnes mange ulike typer cytokiner, men de viktigste ved leddgikt kalles tumor nekrose faktor og interleukiner (interleukin 1, 6, 9, 11 og 15 har størst betydning ved leddgikt). Noen cytokiner bidrar til å frigjøre enzymer som ødelegger kollagen. Andre cytokiner som kan ha betydning, kalles interferon og GM-CSF. I tillegg tror man at økte mengder av nitrogenoksid, som spiller en viktig rolle i reguleringen av blodkar, har en betydelig ødeleggende rolle ved leddgikt.

Genetiske faktorer

Selv om forskerne har funnet ut mye om betennelsesprosessen ved leddgikt, vet man enda ikke hva som er årsaken til dette selvangrepet. En teori er at en kombinasjon av faktorer, inkludert arvelige faktorer, unormal immunreaksjon og virusinfeksjon, setter i gang sykdommen. Det er beregnet at 50 prosent av risikoen for å utvikle leddgikt har sammenheng med genetiske faktorer.

HLA klasse II

HLA er et gen som bestemmer produksjonen av molekyler som fanger antigener, slik at antigenene blir merket og angrepet av immunsystemet. Forskere har funnet ut at mange pasienter med autoimmune sykdommer tilhører HLA klasse II. Imidlertid er det mange personer som har HLA klasse II uten å få leddgikt. Mange eksperter mener derfor at det er flere gener som er involvert i sykdomsutviklingen. Man tror at hos personer med genetisk forutsetning vil immunsystemet bli lurt til å angripe kollagen, fordi det i struktur ligner på et fremmed agens, for eksempel et virus.

CRH

Mangel på corticotropin-frigjørende hormon (CRH). Enkelte pasienter har genetisk mangel på et hormon som kalles CRH. CRH er nødvendig for å produsere andre hormoner som kalles kortikosteroider. Kortikosteroider påvirker immunsystemet ved å dempe betennelsesreaksjonen, og kortikosteroidmangel vil dermed kunne gi en ugunstig kraftig immunreaksjon.

p53

Hos mange leddgiktpasienter har man funnet en endring (en mutasjon) i et gen (arveanlegg) som kalles p53. Denne mutasjonen er ikke arvelig, men den synes å utvikles som en del av sykdomsprosessen. Normalt fungerer p53 som et gen som gjør at cellene ødelegger seg selv, dersom de får en uopprettelig skade. En mutasjon i p53-genet vil gjøre at cellene ikke dør, men fortsetter å dele seg, selv om de er skadet. Dette kan bidra til å forklare dannelsen av pannus i leddhinnen, og den fortsatte ødeleggelsen av bein og brusk selv etter at selve betennelsen er stanset. Mutasjon i p53 forekommer ved mange typer kreft. Man vet imidlertid ikke om mutasjonen i p53 er årsaken til den økte forekomsten av enkelte krefttyper hos leddgiktpasienter.

Infeksiøse triggere

Selv om mange bakterier og virus er studert, har man ikke funnet noen enkeltorganisme som er ansvarlig for den første stimuleringen av immunreaksjonen ved leddgikt. Leddgiktpasienter har en høyere forekomst enn gjennomsnittet av autoantistoffer mot den vanlige tarmbakterien E. coli i synovialvæsken. Enkelte forskere mener at dette stimulerer immunsystemet til å opprettholde leddgiktsykdommen, så snart den er igangsatt av en annen infeksjon.

Hvem får leddgikt?

Leddgikt er en gammel sykdom; beinendringer forenlig med leddgikt er funnet hos flere tusen år gamle skjeletter. Over 50.000 nordmenn er angrepet av sykdommen, og omkring 60-70 prosent er kvinner (risikoen for kvinner er noe lavere dersom de har vært gravide). Selv om sykdommen kan opptre i enhver aldersgruppe, er det vanligst at den starter mellom 20 og 45 år. Det er økt risiko for å få leddgikt dersom nære slektninger har sykdommen. En studie viser at røyking er en risikofaktor av betydning.