Mastocytose, kutan

Definisjon

• Mastocytose er en myeloproliferativ tilstand med økt antall mastceller som er lokalisert i ulike organer
  • Senter for sjeldne diagnoser er landsdekkende kompetansesenter for mastocytose. De kan kontaktes uten henvisning.
  • Finnes som ren hudsykdom, oppstår hos barn og blir oftest spontant bra før voksen alder
  • Systemisk mastocytose, med eller uten hudaffeksjon, er mer vanlig hos voksne
  • Mastocytose - diagnosefilm for fastleger
• De vanligste formene er urticaria pigmentosa og indolent systemisk mastocytose, som i hovedsak omtales i dette dokumentet

Inndeling av mastcelleaktiveringssykdommene (MCAD)

• Mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS)
• Mastocytose
  • Kutan mastocytose
    • Urtikaria pigmentosa
    • Diffus kutan mastocytose
    • Mastocytom
    • Telangiektasia makularis eruptiva perstans (TMEP) 
  • Systemisk mastocytose (SM)
    • Indolent systemisk mastocytose (ISM)
    • SM med assosiert ikke-mastcelle-relatert hematologisk tilstand (SM-AHNMD)
    • Aggressiv systemisk mastocytose (ASM)
    • Mastcelleleukemi
• WHO utarbeider nye diagnosebetegnelser. Tilstanden vil sannsynligvis bli benevnet MCAD (mast cell activation disorder/disease) som en samlebetegnelse for mastcellesykdommene
  • MCAS (mast cell activation syndrome) blir sannsynligvis inkorporert i ICD-11 som en ny diagnose, der mastcelletall og tryptase er normale, men mastcellene har lav terskel for degranulering

Forekomst

• Er en sjelden sykdom hvor menn og kvinner affiseres likt¹
• Kutan mastocytose noe vanligere enn systemisk mastocytose¹
• Prevalens er usikker, systemisk mastocytose hos 1 per 10.000 er foreslått². I Norge vil det si under 500 tilfeller
• I Sverige er det estimert 20 nye tilfeller per år (2 per 1.000.000), hvorav 10 er voksne og 10 er barn¹
• Fortsatt er sykdommen underdiagnostisert i Norge²

Etiologi og patogenese

• Ukjent årsak²
• Symptombildet forårsakes av kronisk og episodisk frisetting av mediatorsubstanser (histamin, cytokiner, tryptase, prostaglandiner) fra mastcellene samt akkumulering av mastceller i ett eller flere vev¹
• Ca. 80% av alle med systemisk mastocytose har en ervervet mutasjon i arveanlegget KIT. Genet koder for mastcellereseptoren C-KIT/CD117 og finnes på kromosom 4 (q11-12). Mutasjonen gjør at mastcellen stimuleres til celledeling, som medfører akkumulering i vev¹

Patologi

• Kutan mastocytose
  • Er begrenset til huden
  • Opptrer først og fremst hos barn
  • Som regel selvhelbredende innen pubertet
  • Hos enkelte ses forverring og vedvarende sykdom inn i voksen alder. Det er for tiden ikke mulig å forutse sykdomsforløpet til den enkelte pasient
  • Kan inntreffe hos voksne, sykdommen tenderer da til å bli kronisk
• Systemisk mastocytose
  • Forekommer først og fremst hos voksne
  • Kjennetegnes av patologiske mastcelle-infiltrater i forskjellige organer, med eller uten involvering av hud
  • Som regel en persisterende sykdom
  • Kan oppstå sammen med hematologisk sykdom (ikke-mastcelle-relatert blodsykdom)

Disponerende faktorer

• Sykdommen er vanligvis ikke arvelig (somatisk punktmutasjon), men flere sykdomstilfeller i samme familie er rapportert¹

ICPC-2

• B75 Godartet/uspesifisert svulst i blod/lymfesystemet
• S83 Medfødt feil i hud/underhud IKA

ICD-10

• D47.0 Histiocytære svulster og mastcellesvulster med usikkert og ukjent malignitetspotensial
  • Inkluderer bl.a.
    • Indolent systemisk mastocytose
    • Mastocytom
• Q82.2 Mastocytose (kutan form)

Diagnostiske kriterier

• Kutan mastocytose
  • Diagnostiseres ved typiske symptomer og funn kombinert med funn fra histopatologisk undersøkelse fra mistenkt lesjon
• Systemisk mastocytose
  • Diagnosen systemisk mastocytose bør stilles av spesialist i hematologi som har erfaring med sykdommen² etter vurdering av de kliniske symptomene og i henhold til spesielle funn i blod, beinmarg eller andre organer
• Senter for sjeldne diagnoser er landsdekkende kompetansesenter for mastocytose. De kan kontaktes uten henvisning
• Dignosefilm for fastleger

Differensialdiagnoser

• Immunologiske tilstander og neoplasier⁴
  • Karsinoid syndrom
  • Feokromocytom
  • Hereditært eller ervervet angioødem
  • Primær gastrointestinal allergi
  • Hypereosinofilt syndrom
  • Vaskulitt
  • Intestinalt lymfom
• Endokrinologiske tilstander
  • Diabetes mellitus
  • Endokrin pankreastumor
  • Porfyri
  • Hypertyreose
  • Fabry sykdom
• Gastrointenstinale tilstander
  • Gastroenteritt-tilstand
    • H.pylori-gastritt
    • Parasittær gastroenteritt
    • Eosinofil gastroenteritt
    • Mikroskopisk kolitt
  • Inflammatorisk tarmsykdom
    • Ulcerøs kolitt
    • Crohns sykdom
  • Cøliaki
  • Primær laktoseintoleranse
  • Amyloidose
  • Intestinal obstruksjon
    • Adheranser
    • Volvolus
  • Hepatitt
  • Irritabel tarm-syndrom
  • Gallesten
  • Hereditær hyperbilirubinemi
• Skjelettmetastaser
• Anafylaksi
• Ekstrakutant mastocytom
• Andre mastcellesykdommer

Sykehistorie

Generelt for mastocytose²

• Individuell symptomvariasjon i tid og styrke, oftest anfallsvise symptomer. En sjelden gang ses et mer vedvarende forløp
• Sykdommen kan gi
  • Symptomer på grunn av organinfiltrasjon (kun systemisk mastocytose)
  • Hudfunn (begge typer)
  • Symptomer på grunn av mediatorfrisettelse (begge typer)
    • Det kan oppstå symptomer fra kretsløpet med f. eks. hjertebank, blodtrykksfall og svimmelhet
    • Noen er plaget med hodepine, magesmerter, kvalme, oppkast og/eller diaré
• Symptomene kan utløses av
  • Kjente allergifremkallende stoffer, f. eks. ulike matvarer eller insektstikk
  • Histamin-frisettende medikamenter
    • Smertestillende midler (NSAIDs, morfin)
    • Muskelrelakserende (kurarepreparater)
    • Røntgenkontrastmiddel
  • Varme eller kulde, gnissing eller skraping av huden kan gi kraftig utslett/reaksjon
  • Emosjonelt stress
    • Er den vanligste triggeren ved systemisk mastocytose⁵

Kutan mastocytose²

• Ulike former for utslett
  • Brunfargede flekker oppstår oftest på thorax før 6 måneders alder, og forsvinner før puberteten⁶
  • Denne hudreaktivitet minsker ofte etter 1-2 år, mens de brune flekkene vedvarer lengre
  • Noen ganger elveblestlignende
  • Noen barn får bare en flekk - solitært mastocytom
• Andre plager fra huden er gjerne kløe, varmefølelse og rødme/flushing
• Kutan/diffus bulløs mastocytose er en meget sjelden tilstand som ligner mastocytose hos voksne, og er den eneste formen for mastocytose som gir alvorlig sykdom hos barn¹
  • Fortykket og diffust rød hud
  • Blemmer ved fødsel tyder på alvorlig sykdom
  • Kan også presentere seg ved blødninger fra GI-traktus, diaré, hepatosplenomegali og hypotensjon
• Kutan mastocytose kan debutere i voksen alder
  • Brunfargede flekker på thorax og innsiden av overarmer og lår, kan klø
  • I flekkene finnes KIT-positive mastceller og melanocytter, sistnevnte er årsaken til brunfargen
  • Antallet flekker kan variere fra få til svært mange, er ofteste få centimeter store og gjerne konfluerende
  • Minsker i størrelse og forsvinner etter flere tiår
  • Hudsymptomene har ingen sammenheng med eventuelle mastcelleinfiltrater i indre organer
  • Persisterende telangiektasia makularis eruptiva er en uvanlig form av mastocytose hos voksne med små rødbrune flekker, diffus rødme i huden som forsterkes ved mekanisk irritasjon (dermografisme) og telangiektasier

Systemisk mastocytose

• Er svært uvanlig hos barn
• Plagene kan være alt fra utslett til alvorlige symptomer fra ulike organer i kroppen, avhengig av hvor mastcelleinfiltrasjonen foreligger
• Symptomene kan komme anfallsvis eller ha et jevnere forløp med tretthet og sykdomsfølelse
• Symptompresentasjon fra de ulike organsystemene²:
  • Hud: kløe, varmefølelse, rødme og ulike former for utslett og flushing (plutselig og kraftig rødming)
  • Kretsløpet: blodtrykksfall (besvimelse/nesten besvimelse), brystsmerter, hjerterytmeforstyrrelser og svimmelhet
  • Mage-tarm: sure oppstøt, luftplager, kvalme/oppkast, smerter og diaré⁷. Lever og milt kan være forstørret
  • Lungene: tung- eller kortpustethet eller astmalignende symptomer
  • Psykiske: slitenhet, konsentrasjonsvansker, hukommelsesproblemer, irritabilitet, angst og depresjon
  • Muskler og skjelett: smerter, beinskjørhet og økt bentetthet
  • Annet: ulike allergiske eller allergilignende reaksjoner på matvarer, medikamenter, alkohol, insektstikk med mer. Mange reagerer på kulde og/eller varme. Stress er også en vanlig symptomutløsende faktor
• Kronisk frisetting av mediatorer kan medføre kakeksi, kroniske gastrointestinale symptomer, diffuse muskel- og skjelettsmerter, fibrose i indre organer (oftest benmarg)⁸

Kliniske funn

• Ved kutan mastocytose kan en se velavgrensete brune flekker som kan være litt opphevede
  • Darier's tegn: ca. 5 minutter etter gnissing/stryking på hud- eller hudlesjon utvikles lokalisert urikaria og erytem (dermografisme)
    • Ved isolert mastocytom bør en ikke gjøre testen da dette kan medføre systemisk reaksjon på grunn av mediatorfrisetting³
• Frisetting av mediatorer kan ved begge former for mastocytose gi anafylaksi⁶ eller ligne allergiske reaksjoner: vasodilatasjon, hypotensjon, flushing, kløe, synkope, magesmerter, kvalme, oppkast, diaré, fatigue og hodepine⁸
• Systemisk mastocytose kan gi hepatosplenomegali, lymfadenopati, steatoré, malabsorpsjon og skjelettlesjoner⁸

Tilleggsundersøkelser i allmennpraksis

• Blodprøver
  • Hematologisk status med differensialtelling
  • Leverfunksjonsprøver
  • Total s-tryptase (kan tas på gelglass på kontoret, sendes vanlig laboratorium, analysen gjøres på regionsykehusene)

Undersøkelser hos spesialist

• Utredning av kutan mastocytose gjøres ved hudavdeling
  • Diagnosen bekreftes ved histopatologisk undersøkelse av punktbiopsi fra mistenkt lesjon
• Utredningen av systemisk mastocytose gjøres av spesialist
  • Benmargsbiopsi
  • Benmineraltetthetsmåling
  • Biopsi fra affisert organ
  • Mastocytose mistenkes ved serum-tryptase > 20ng/ml¹
  • Urinundersøkelse med analyse for histamin (MIAA) og prostaglandin (PGD2A)
  • KIT-mutasjonsanalyse av mastcellen
  • Flowcytometri
  • Ev. CT av thorax og bukorganer
  • Ev. gastroskopi eller kolonoskopi med histopatologisk undersøkelse av mistenkte lesjoner i slimhinnen

Når henvise

• Ved mistanke om diagnosen henvises det til relevant spesialist:
  • Primært hematolog, men også dermatolog, pediater, revmatolog
• Det finnes en egen diagnosegruppe ved Senter for sjeldne diagnoser ved Rikshospitalet

Behandlingsmål

• Redusere symptomer og øke livskvalitet

Generelt om behandlingen

• Helbredende behandling av kutan eller systemisk mastocytose finnes foreløpig ikke

Egenbehandling

• Unngå triggere for mastcelledegranulasjon, f.eks varme, kulde, hard fysisk aktivitet, akutt emosjonelt stress, alkohol, krydret mat, insektsbitt
• Spesielle forholdsregler kan være nødvendig i forbindelse med vaksinasjoner, anestesi, kirurgi, insektsbitt
  • Ved reaksjon mot instektsstikk bør pasienten testes mot insektsgift⁹
• Opplæring i egenbehandling ved anafylaksi:
  • Legge seg ned ved følelse av å ville besvime
  • Adrenalin-injeksjon. Bør ha 2 doser
  • Tilkalle hjelp/ring 113
  • Bør ha skriftlig informasjon om tilstanden på seg til en hver tid
• Problematiske medikamenter som kan medføre mastcelleaktivering (men tolerert av de fleste med diagnosen)⁹
  • Opioider som morfin og kodein
  • Vankomycin
  • NSAIDs og acetylsalicylsyre
  • Røntgenkonstrastmidler
  • Muskelrelakserende av kurare-type
• De fleste pasientene med diagnosen tolererer
  • Paracetamol
  • Lokalanestesi
  • Benzodiazepiner
  • Fentanyl er en mindre potent mastcelle-degranulator enn morfin
• Premedikasjon med antihistaminer og prednisolon kan være fornuftig dersom man ikke kjenner til pasientens reaksjoner på forhånd

Behandling ved kutan mastocytose

• Utslettet ved kutan mastocytose er ikke farlig, men kan oppleves som kosmetisk skjemmende, og hyppig trigging kan gi systemiske mediatorrelaterte plager
• Det er viktig å forebygge symptomer ved å unngå kjente utløsende faktorer
• Antihistaminer kan brukes for å lindre symptomene eller hindre reaksjoner
• Ved noen få plagsomme flekker kan korttidsbehandling med topikale kortikosteroider benyttes
• Hos noen kan utslettet bedres ved lysbehandling (UVA1, PUVA)
• Utredning hos spesialist på allergi bør vurderes for pasienter med mye plager eller kraftige reaksjoner
• Adrenalininjeksjon (EpiPen^® eller lignende) dersom gjennomgått anafylaktiske reaksjoner

Behandling ved systemisk mastocytose

• Antihistaminer (H1 og H2)
  • Førstegenerasjons antihistaminer passerer blod-hjernebarriéren, og kan være bedre ved cerebrale symptomer
  • Andre relevante medikamenter med antihistaminerg effekt er hydroxycin (Atarax^®) og trisykliske antidepressiver (doksepin - Sinequan^®)
• Mastcellestabilisatorer (natriumkromoglikat mikstur)
• Leukotrienantagonister
• Benzodiazepiner
  • Noen enkeltstudier har vist at benzodiazepiner kan ha en direkte mastcelle-stabiliserende effekt, hvorå reaktiviteten dempes
  • Kan muligens være indisert hos pasienter med mastcellesykdom dersom angst, stress og uro er triggere for anfall
• Kortikosteroider (inhalasjon, systemisk, krem)
• Ved alvorlige former steroider, cytostatika, tyrosinkinasehemmer (imatinib - Glivec^®)
• Adrenalininjeksjon (EpiPen^®, Jext^®) dersom samtidige allergier, eller gjennomgått anafylaktiske reaksjoner
• Det finnes ikke kurativ behandling - behandlingen er primært symptomatisk

Forløp

• Hos barn debuterer gjerne utslettene ved kutan mastocytose allerede i første leveår, og sykdommen forsvinner omkring puberteten
  • Hos én av fem vil sykdommen fortsette inn i voksen alder
• OBS! Ca. halvparten av pasientene med mastocytose opplever anafylaktisk reaksjon en eller flere ganger. Opplæring i tiltak de selv bør gjøre ved anafylaksi er viktig

Komplikasjoner

• Blødning eller forlenget blødningstid er sett hos noen pasienter, kanskje på grunn av høyt heparinnivå fra mastcellene⁸
• Signifikant høyere insidens av duodenalt sår ved systemisk mastocytose ble funnet i en studie⁷

Prognose

• De aller fleste barn med kutan mastocytose har en god prognose, og hos mer enn 80 % forsvinner mesteparten av symptomene av seg selv i løpet av barndom og pubertet
  • Kan etterlate svakt lys brune fargeforandringer i huden etter at symptomene er borte
  • Færre enn 2 % av barn med kutan mastocytose utvikler systemisk mastocytose
• Hos enkelte sees forverring og vedvarende sykdom inn i voksen alder. Det er for tiden ikke mulig å forutse sykdomsforløpet til den enkelte pasient
• Negative prognostiske faktorer er⁹
  • Høy alder ved debut av systemisk sykdom
  • Vekttap
  • Lavt nivå av blodplater, albumin, hemoglobin
  • Høyt nivå av alkalisk fosfatase, laktatdehydrogenase
  • Kvalitative endringer i de røde og/eller hvite blodlegemene
  • Hepatosplenomegali
  • Ascites
  • Høyt antall benmargs-blaster
• Sykdommen har malignitetspotensiale. Risikoen for kreftutvikling ved systemisk mastocytose er anslått til 7% hos barn og 30% hos voksne¹⁰

Senter for sjeldne diagnoser

• Dette er et tverrfaglig, landsdekkende kompetansesenter for 70+ sjeldne diagnoser, som tilbyr rådgivning, informasjon og kurs for helsepersonell og andre fagpersoner, pasienter og pårørende
  • Deres rådgivere kan svare på spørsmål på 23 07 53 40 eller sjeldnediagnoser@ous-hf.no
  • Nettside: sjeldnediagnoser.no - Facebook - Twitter
• Senter for sjeldne diagnoser ved Oslo universitetssykehus er et av ni kompetansesentre i Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser (NKSD)
• Se også tjenestens informasjonsmateriell og kurs for helsepersonell på sjelden.no .