Raskt, smertefritt sentralt synstap. Kan det være LHON?

Denne teksten er gjennomgått av Professor Emilia Kerty, Oslo Universitetssykehus, Norge.

LHON forårsakes av mutasjoner i mitokondrie-DNA. Imidlertid utvikler ikke alle bærere av LHON-mutasjoner symptomer. Interaksjon mellom genetiske og miljømessige faktorer så vel som anatomiske, fysiologiske og hormonelle faktorer modulerer risikoen for synstap. Miljømessige risikofaktorer inkluderer røyking og høyt alkoholforbruk.^1,2,3,4

Mitokondriell dysfunksjon fører til redusert ATP-produksjon (cellulær energiproduksjon) og økt oksidativt stress.^5,6 Dette påvirker spesielt retinale ganglieceller (RGCs) i synsnerven, noe som resulterer i synstap.⁷ Mitokondriell dysfunksjon svekker opprinnelig RGCs, men de kan forbli levedyktige, noe som resulterer i potensielt reversibelt synstap.⁶

Varselsignaler – Kan det være LHON?

Ved mistanke om LHON hos fastlege eller optiker skal pasienten henvises til spesialist for diagnostisering.

Hva er LHON? Videointervju med Dr. Marcos Ramella-Galmuzzi

(Videointervjuet er på engelsk)

Hvordan diagnostiseres LHON?14

LHON er en klinisk diagnose med gjenkjennelige kliniske kjennetegn og sykdomsutvikling. Kjennetegnene som er sett ved LHON, og som er vanlige for alle mitokondrielle optikusnevropatier, består av sentrale eller cecocentral skotomer, nedsatt fargesyn og til slutt avbleket papille, spesielt temporalt.

I denne sammenhengen, spesielt hos en ung voksen, kan en subakutt debut og en familiehistorie med synstap på morssiden være svært nyttig for å stille diagnosen.

En definitiv LHON-diagnose stilles raskt ved genetisk analyse av en av de tre vanlige mtDNA-mutasjonene (m.11778G.A/MTND4, m.3460G.A/MT-ND1, m.14484T.C/MT-ND6), som utgjør omtrent 90 % av tilfellene. Hvis denne primære screeningen er negativ, og det er sterk klinisk mistanke støttet av familiehistorie med nedsatt syn på morssiden, anbefales det å sekvensere hele mtDNA for å identifisere andre, men sjeldne, mtDNA-mutasjoner.

Klinisk undersøkelse av LHON-pasienter inkluderer synsskarphet og synsfelt. OCT (Optical Coherence Tomography) har vist seg å være et verdifullt verktøy for å evaluere det kliniske forløpet av sykdommen. I asymptomatiske bærere av LHON-mutasjonen kan funduskopi vise vaskulære abnormiteter (mikroangiopati og telangiektatiske kar), papillehyperemi. OCT viser peripapillære fortykkelse av retinale nervefiberlaget (RNFL)- pseudoødem i nedre og temporale kvadranter.^15,16

Konvertering til symptomatisk stadie er preget av forverring av sentral synsskarphet og utvikling av sentralt skotom grunnet tap av makulære RGCer¹⁷. På dette stadium oppsøker pasienten vanligvis lege.

Sykdomsforløpet i de første ukene/månedene er beskrevet som akutt/subakutt, avhengig av hvor raskt tapet av sentralt syn utvikler seg¹⁸. Innen 4 til 6 måneder stabiliseres synsskarpheten, men kliniske parametre som synsfelt og OCT-endringer kan fortsatt progrediere – disse når vanligvis et platå 1 år etter de første symptomene.

Her ender den såkalte akutte fasen, med overgang til kronisk stadium av sykdommen. Til tross for at de fleste pasienter forblir stabile resten av livet, med sterkt nedsatt syn, kan en undergruppe oppleve en viss grad av spontan synsbedring, avhengig av mutasjonstypen og alderen ved symptomdebuten.

Differensialdiagnoser14

Hvordan er det å leve med LHON? Pasientens perspektiv.

(Videoen er på svensk med engelsk tekst)

Behandling

▼Raxone (idebenon) er indisert for behandling av synshemming hos ungdom og voksne pasienter med Lebers hereditære optikusnevropati (LHON).¹⁹

Raxone kan reaktivere levedyktige men svekkede RGCer, og kan dermed fremme synsbedring hos pasienter med LHON.¹⁹

Raxone er en oral tablett som inneholder 150 mg idebenon. Den anbefalte dosen er 2 tabletter 3 ganger daglig (900 mg) som skal tas sammen med mat, noe som øker biotilgjengeligheten 5-7 ganger.¹⁹

Klinisk sikkerhet og effekt av idebenon i LHON er vurdert i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie (RHODOS)²⁰ og i en real world-analyse fra Expanded Access Program (EAP)²¹. De inkluderte pasientene hadde bekreftet LHON-diagnose; de hadde en av de tre vanlige primære mutasjonene; sykdomsvarigheten ved inkludering var inntil 5 år i RHODOS og inntil 1 år i EAP-analysen.

Forskjellen mellom Raxone- og placebogruppen i 6-måneders oppfølgingsstudien RHODOS var logMAR –0,064, 3 bokstaver (p = 0,291) for det primære endepunktet (beste bedring av synsskarphet (Visual Acuity – VA) for det øyet som opplevde den mest positive forbedringen i VA).²⁰ En respondentanalyse viste at andelen pasienter med klinisk relevant bedring (CRR*) av VA fra baseline i minst ett øye etter 6 måneder fra baseline, var 16 av 53 pasienter (30,2%) i Raxone-gruppen og 3 av 29 pasienter (10,3%) i placebo-gruppen.¹⁹

I EAP-et økte andelen av pasienter med CRR av VA fra baseline med lengre behandlingsvarighet fra 19 av 62 pasienter (30,6%) ved 6 måneder, til 17 av 47 pasienter (36,2%) ved 12 måneder (data cut off mars 2015).¹⁹ CRR av VA fra nadir** til siste besøk viste at 40 av 87 (46%) Raxone-behandlede pasienter opplevde en CRR med en gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 25,6 (2,4-70,4) måneder i EAP-ets real world-analyse (data cut off juni 2018).²¹

*CRR: klinisk relevant bedring av beste korrigerte synsskarphet (BCVA) ble definert som en forbedring fra off-chart (dvs. ikke i stand til å lese noen bokstaver på et ETDRS-diagram fra 1 m; .1.68 logMAR) til on-chart med minst en full linje (5 bokstaver), eller en forbedring av on-chart BCVA med minst to linjer (10 bokstaver; 0,2 logMAR).

** Nadir - punktet med maksimalt tap av synsskarphet, som kan finnes ved baseline eller etter behandlingsstart.

I den placebokontrollerte studien (RHODOS) var det ingen forskjell mellom studiegruppene i arten, alvorlighetsgraden og hyppigheten av bivirkningene som ble observert. De vanligste rapporterte bivirkningene med idebenon er mild til moderat diaré (krever vanligvis ikke seponering av behandlingen), nasofaryngitt, hoste og ryggsmerter. I real world-studien, og lengre behandlingsvarighet, viste Raxone en god sikkerhetsprofil, i tråd med resultatene fra den kontrollerte studien.

▼Raxone (idebenon)

150 mg tabletter

Indikasjoner: Behandling av synshemming hos ungdom og voksne med Lebers hereditære optikusnevropati (LHON).

Dosering: Behandling bør startes og overvåkes av lege som har erfaring med LHON. Voksne og ungdom >12 år. Anbefalt dose er 2 tabletter 3 ganger daglig (900 mg daglig).

Pakninger og pris (AUP): 180 stk (flaske): kr 89519,60. Reseptgruppe: C. H-resept. Prisen er rabattert i henhold til LIS anbud 2399g

Utvalgt sikkerhetsinformasjon:

• Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdstoffene.
• Pasienter bør kontrolleres jevnlig iht. lokal klinisk praksis.
• Brukes med forsiktighet ved nedsatt lever eller nyrefunksjon.
• Idebenons metabolitter er farget og kan dermed gi kromaturi og er ufarlig. Forsiktighet bør utvises for å sikre at kromaturien ikke skjuler fargeendringer av andre årsaker.
• Graviditet og amming: Bør kun gis til gravide eller fertile kvinner som har stor sannsynlighet for å bli gravide hvis nyttevirkningen klart oppveier enhver potensiell risiko. En risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes.
• Bivirkninger: De hyppigst rapporterte bivirkningene av idebenon er lett til moderat diaré (som vanligvis ikke krever seponering av behandlingen), nasofaryngitt, hoste og ryggsmerter.

For utfyllende informasjon om dosering, kontraindikasjoner, advarsler og forsiktighetsregler, interaksjoner og bivirkninger, se Raxone SPC, 07.2022.

MAH: Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH, Marie-Curie Strasse 8, 79539 Lörrach, Tyskland. Kontakt: Chiesi Pharma AB, Tel. +46 8 753 20, E-post: infonordic@chiesi.com.

Les felleskatalogtekst eller preparatomtalen (SPC) for mer informasjon, se www.felleskatalogen.no

Sist endret: 26-05-2023

Anbefalte ressurser for mer informasjon om LHON:
Frambu: https://frambu.no/diagnose/lebers-hereditaere-opticus-nevropati/
Chiesi: https://www.chiesi.no

Referanser

1. Meyerson C Van Stavern G, McClelland C. Leber hereditary optic neuropathy: current perspectives, Clin Ophthalmol. 2015; 9: 1165–76.
2. Yu-Wai-Man P, Votruba M, Burté F, La Morgia C, Barboni P, Carelli Vl. A neurodegenerative perspective on mitochondrial optic neuropathies, Acta Neuropathol. 2016; 132(6):789-806.
3. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies, Prog Retin Eye Res. 2011; 30: 81–114.
4. Yu-Wai-Man P, Votruba M, Moore AT, Chinnery PF 4.Treatment strategies for inherited optic neuropathies: past, present and future, Eye. 2014; 28(5): 521–37.
5. Gueven N & Faldu D. Therapeutic strategies for Leber's hereditary optic neuropathy: A current update, Intractable Rare Dis Res. 2013; 2:130-135.
6. Gueven N, Optic Neurodegeneration: Time to Act, Biol Med. 2014; 1:1-6. DOI: 10.4172/0974-8369.S1-001
7. Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Barboni P, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Retinal ganglion cell neurodegeneration in mitochondrial inherited disorders, Biochimica et Biophysica Acta. 2009; 1787: 518-528.
8. Mascialino B, Leinonen M, Meier T. Meta-analysis of the prevalence of Leber hereditary optic neuropathy mtDNA mutations in Europe, Eur J Ophthalmol. 2012; 22: 461-465.
9. Newman NJ, Treatment of hereditary optic neuropathies, Nat Rev Neurol. 2012; 8: 545-556.
10. Fraser JA, Biousse V, Newman NJ. The neuro-ophthalmology of mitochondrial disease, Surv Ophthalmol. 2010; 55: 299-334.
11. Yu-Wai-Man P,Turnbull DM, Chinnery PF . Leber hereditary optic neuropathy J Med Genet. 2002 Mar; 39(3):162-9.
12. Moura AM, Nagy B, La Morgia C, Barboni P, Fernandes Oliveira AG, Salomão S, Berezovsky A, et al. The pupil light reflex in Leber's hereditary optic neuropathy: evidence for preservation of melanopsin-expressing retinal ganglion cells, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013; 54(7): 4471-4477.
13. Barboni P, Carbonelli M, Savini G, do V F Ramos C, Carta A, Berezovsky A, Salomao Ret al. Natural history of Leber's hereditary optic neuropathy: longitudinal analysis of the retinal nerve fiber layer by optical coherence tomography, Ophthalmology. 2010; 117(3): 623-7.
14. Carelli V, Carbonelli M, de Coo IF, Kawasaki A, Klopstock T, Lagrèze WA, La Morgia C et al.International Consensus Statement on the Clinical and Therapeutic Management of Leber Hereditary Optic Neuropathy, J Neuroophthalmol. 2017 Dec; 37(4):371-381.
15. Nikoskelainen E, Hoyt WF, Nummelin K. Ophthalmoscopic Findings in Leber's Hereditary Optic Neuropathy I. Fundus Findings in Asymptomatic Family Members, Arch Ophthalmol. 1982; 100: 1597–1602.
16. Savini G, Barboni P, Valentino ML, Montagna P, Cortelli P, De Negri AM, Sadun F, et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in unaffected carriers with Leber's hereditary optic neuropathy mutations, Ophthalmology. 2005; 112: 127–131.
17. Balducci N, Savini G, Cascavilla M, La Morgia C, Triolo G, Giglio R, Carbonelli M, et al. Macular nerve fibre and ganglion cell layer changes in acute Leber's hereditary optic neuropathy, Br J Ophthalmol. 2016; 100: 1232–1237.
18. Nikoskelainen E, Hoyt WF, NummelinK . Ophthalmoscopic Findings in Leber's Hereditary Optic Neuropathy II. The Fundus Findings in the Affected Family Members, Arch Ophthalmol. 1983; 101: 1059–1068.
19. Raxone SPC: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/raxone-epar-product-information_no.pdf
20. Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, Atawan A,et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy, Brain. 2011 Sep; 134(Pt 9): 2677-86.
21. Catarino CB, von Livonius B, Priglinger C, Banik R, Matloob M, Tamhankar SA, Castillo L, et al. Real-World Clinical Experience With Idebenone in the Treatment of Leber Hereditary Optic Neuropathy, J Neuroophthalmol, 2020 Dec; 40(4): 558-565.

 Artikkel første gang publisert 2021

301-2023-MARK